pulmonale hypertonie (ph) e.v.
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Thema: Nizza 2013 - Einzelne Punkte aus dem Consensus-Paper

  1. #1
    Ralf ist offline Erfahrener Benutzer ****
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    Standard Nizza 2013 - Einzelne Punkte aus dem Consensus-Paper

    Link zur Themenübersicht: http://content.onlinejacc.org/issue....issueid=929484

    Titel: Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension
    Link: http://content.onlinejacc.org/articl...icleID=1790602

    Hämodynamik:


    Hier wurden 5 Fragen beantwortet

    1. mPAP, wann zeigt er eine PH an?

    >=25mmHg sind weiterhin definiert als PH
    <=20mmHg schließen eine PH aus und gelten als gesund

    Über den Bereich von 21-24mmHg wird seit Jahren diskutiert und das war auch schon Thema in Dana Point.

    In Nizza wurde dazu folgende Meinung zu diesem Bereich formuliert:

    "Es gibt immer noch zu wenige Daten um diesen Bereich als "Borderline PH" zu bezeichnen, da sich nur bei einigen eine PH daraus entwickelt.
    Allerdings würde sich in der Gruppe der Bindegewebserkrankungen z.B. Sklerodermie recht oft eine PH entwickeln, wenn Werte in diesem Bereich gemessen wurden.

    Diese Patienten sollten sich regelmäßigen Folgeuntersuchungen unterziehen, das gelte besonders für Risikogruppen, wie z.B. Patienten mit Bindegewebserkrankungen, Angehörige von IPAH- und HPAH-Patienten sich regelmäßigen Kontrolluntersuchungen unterziehen.

    2. Sollte die belastungsinduzierte PH wieder in die Definition der PH eingeführt werden?
    (Anmerkung: Sie wurde in Dana Point herausgenommen, weil sich gezeigt hatte, dass das nicht immer pathologisch verlaufen musste)

    Hier wurde folgende Empfehlung formuliert:

    "Wegen des Fehlens eines brauchbaren Kriteriums, solle die belastungsinduzierte PH derzeit nicht wieder in die Definition aufgenommen werden."

    Weitere Studien seien nötig um herauszufinden, welche Krtierien für mPAP und PVR als Grenzwert geeignet sind.

    3. Sollte der PVR (pulm. Gefäßwiderstand) in die Definition aufgenommen werden?


    Zunächst einige mans ich auf die EInheiten, da es mehrere gibt.
    Der PVR soll in Wood-Units angegeben werden, weil man so direkt mit CO (=HZV), mPAP und PVR rechnen kann. SI-Einheiten wurden mangels Vebreitung weiter abgelehnt.

    Es wurden folgende EMpfehlungen definiert:

    Einheit des PVR sind Wood-Units (WU)

    Der PVR wird nicht in die allgemeine Definition der PH aufgenommen

    Aber der PVR soll in die hämodynamische Charakterisierung von Patienten mit PAH aufgenommen werden:

    PAH haben einen sPAP von >=25mmHg und dabei mind 3 WU

    Obwohl die Obergrenze für einen normalen PVR 2WU ist, komme es praktisch nicht vor, dass jemand mit 25mmHg unter 3WU liegt. Das sei vergleichbar mit der Definitionslücke beim mPAP (25vs. 20mmHg für Gesund)

    4. Ist ein PAWP (pulmonal arterieller Wedge-Druck) von <=15mmHg adäquat um PAH von postkapillärer PH zu unterscheiden?

    Bisher wurden PAWP (gemessen mit dem Rechtsherzkatheter nach Abdrücken des Gefäßes zur Abschlatung des PAP) und alias PVEDP (pulmonal venöser enddiastolischer Druck, gemessen im Linksherzkatheter) gleichgesetzt, da sie recht ähnlich sind.

    In einer Studie zeigte ein Team, welches gleichzeitig Rechts- und Linksherzkatheter durchführte, dass in ihrer Studie 50% der PAH-Patienten mit einem PAWP <15mmHg trotzdem einen PVEDP von mehr als 15mmHg hatte. Und man fragte sich, ob das eine Relevanz für die Diagnostik haben könnte.

    Die Arbeitsgruppe kam bez. PAWP zu folgenden Empfehlungen:

    Eine Senkung des Grenzwertes auf 12mmHg wird nicht empfohlen, die 15mmHg bleiben.

    Die invasive Hämodynamik muss im Kontext der anderen Diagnostik, bes. Herzecho gesehen werden mit einem Augenmerk auf die Wahrscheinlichkeit einer Linksherzinsuffizienz.

    DIe aktuelle Evidenz unterstützt nicht die Emfehlung einer Linksherzkatheter-Untersuchung bei allen Patienten mit PAH


    5. Unterscheidung von PAH und LH-Insuffizienz

    (siehe Original)

    Was steht noch im Paper?

    Zusätzliche Empfehlungen für die Rechtsherzkatheteruntersuchung

    Diagnostik-Algorithmus (Diagramm)

    Früherkennung von PAH


    Zusammenfassung und Schlussfolgerung
    Geändert von Ralf (05.01.2014 um 01:26 Uhr)

  2. #2
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    Standard Genetik

    Ein paar Punkte aus dem Paper zur Genetik

    Titel: Genetics and Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension
    Link: http://content.onlinejacc.org/articl...icleID=1790605

    BMPR2
    Inzwischen sind mehr als 300 unabhängige Mutationen des BMPR2-Gens bekannt.
    Sie sind für ca. 75% der familiären PAH (HPAH) verantwortlich und ebenfalls für 25% der IPAH-Erkrankungen.

    ACVRL1 (alias ALK1) - Gen
    Endoglin (ENG)-Gen

    Pathogene Mutationen des ACVRL1 und zu einem deutlich geringeren Teil ENG sind für einen weiteren Teil der familiären PAH verantwortlich. Diese sind mit einer weiteren Gefäßkrankheit, der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) alias Morbus Osler aussoziiert.

    SMAD9
    Mehrere Familien mit HPAH wg. 2 verschiedener sog. Truncation-Mutation auf diesem Gen in Japan identifiziert.

    SMAD1 und SMAD4 wurden ebenfalls schon gefunden, die Signfikanz ist aber noch nicht sicher

    BMPR1 selten

    CAV1 (Cavaeolin) selten

    KCNK3 codiert einen ph-sensitiven Kaliumkanal einige dieser hier aufgetretenen Mutationen (loss of function - Mutationen konnten durch einen Wirkstoff namens ONO RS-082 wiederhergestellt werden (bisher nur im Tierversuch).

    Es gibt also schon einen ganz Zoo an Genmutationen, die man testen kann, wenn ein Gentest auf eine BMPR2-Mutation nicht zu einem Treffer führt.


    Bemerkenswert vielleicht noch:

    Bisher glaube man, eine sog. genetische Antizipation festgestellt zu haben. Das basierte vor allem auf einer Studie, in der ein Altersunterschied bei EInsetzen der Krankheit von durchschnittlich jeweils 12 Jahren früher pro Generation festgestellt worden war.

    Die Verfügbarkeit größerer Register (Vanderbuilt University, USA) hat diese These widerlegt. Man geht jetzt davon aus, dass es sowas bei PAH nicht gibt.


    Die Analyse größerer Datensätze ergab auch, dass die druchschnittliche Penetranz einer Erkrankung an PAH irgendwann im Leben eines Genträgers bei 27% liegt.
    Wer ein mutiertes PAH - Gen geerbt hat, hat also eine Wahrscheinlichkeit von 27% auch mal zu erkranken.

    Allerdings gibt es eine Geschlechterunterschied:
    Die Penetranz bei Frauen beträgt nämlich 42% bei Männern dagegen nur 14%. Dieser Unterschiede ist natürlich sehr beachtlich und sollte wohl bei Überlegungen bez. der Genetik beachtet werden.

    Solange man sich keine genetischen Testung unterzogen hat, halbieren sich diese Werte.
    Das ist halt Wahrscheinlichkeitsrechnung. Denn 50% haben ja eh kein krankes Gen geerbt.
    Ein neugeborener Junge eines HPAH-Patienten/in hat also nur eine 7%-Chance mal zu erkranken.
    Ein Mädchen dagegen immerhin 21%, heftig.


    In Teil 2 (nächstes Posting) geht es dann um die Micro-RNAs und die Epigenetik - die uns sicher noch sehr spannende Erkenntnisse aber vor allem Therapieansätze bringen wird, da bin ich mir fast sicher.

  3. #3
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    Genetik 2
    Micro-RNAs bei PAH

    Definition: "Mikro-Ribonukleinsäuren (miRNAs) sind kleine nicht-codierende Sequenzen aus RNA, die die Fähigkeit bezsiten viele Gene, Pfade und komplexe biologische Netzwerke innerhalb der Zellen zu regulieren. Sie wirken entweder allein oder im Konzert mit anderen. "

    Am besten ist die miRNA 204 untersucht. In einer weltweiten Studie konnten mehrere schon bekannte pathologische Pfade bei der PAH mit dieser miRNA in Verbindung gebracht werden, u.A. T-.Zell-Aktivierung, BMPR2 downregulation, IL-6 - Produktion, Rho-Kinase Pfad, Proliferation, Apoptoseresistenz.
    Also ne Menge guter Gründe sich diese miRNA 204 genauer anzusehen.
    Es gibt Hinweise darauf, dass eine Wiederherstellung der richtigen miRNA 204-Spiegel ein vielversprechendes therapeutisches Ziel sein dürfte.

    Es wurden mehrere miRNA gefunden, die direkt auf die Expression des BMPR2-Gens Einfluss nehmen, bzw. auf aut STAT3 reagieren, und dadurch dann BMPR2 (weiter) runterregeln.

    Eines der Highlights diesen Jahres ist, die Erkenntnis, dass man bei einer Untergruppe von BMPR2- und SMAD9 - Mutationen, die immerhin mehr als 25% der HPAH ausmachen, im Tierversuch eine Restaurierung der Genfunktion im Tierversuch erreichen konnte. Indem es dann gelingt, trotz der defekten Gene wieder ganze funktionsfähige BMPR2-Rezeptoren herzustellen, regulieren sich gleichzeitig div. miRNAs wieder normal und wenn es gelingt, das vom Tierversuch auf den Menschen zu übertragen, könne es in absehbarer Zeit evtl. gelingen, immerhin ein gutes Viertel aller Mutationen zu heilen! (OHNE GEWÄHR)

    Wenn man einmal seine miRNA-"Pappenheimer" kennt, dann kann man deren Aktivität mit Gen-Arrays wunderbar passiv parallel und in Echtzeit untersuchen. Eine Basis für viele weitere Erkenntnisse. Allerdings muss man mit anderen Methoden zunächst die involvierten Moleküle finden.
    Wunderbare Welt der Bioinformatik etc.

    Weitere genannte miRNAs in Zusammenhang mit PAH:

    miR-204
    miR-21
    miR-20a
    miR-17-5p
    miR-17/92
    miR-145

    Das nur der Vollständigkeit halber.
    Geändert von Ralf (04.01.2014 um 20:29 Uhr)

  4. #4
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    Zitat Zitat von Ralf Beitrag anzeigen
    Wenn man einmal seine miRNA-"Pappenheimer" kennt
    http://www.spiegel.de/spiegel/print/d-123826512.html

  5. #5
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    Epigenetik

    Die Epigenetik ist nun auch Bestandteil des Consensus-Papers zur Genetik und Genomik der PAH seit Nizza 2013 geworden.

    Definition:
    "Epigentische Merkmale sind dauerhaft vererbbare Phänotypen durch Änderungen innerhalb eines Chomosoms ohne eine Veränderung der DNA-Sequenz."

    "Man stellt sich vor, dass epigenetische Veränderungen zu einem Zellulären Reprogramming führen, welches die Eigenschaften der Zelle oder deren Schicksal beeinflussen kann."

    Das scheint, so der Bericht, zu der Beobachtung zu passen, wonach pulm. Gefäßmuskelzellen und pulmonale Endotheliumzellen sie Fibroblasten in den Lungengefäßen veränderte Eigenschaften erwerben, wie z.B. die Proliferation; Apoptoseresistenz, Aktivierung von entzündlichen Prozessen etc.

    Ein Fokus richtig sich aktuell auf eine Gruppe von Molekülen, die sich Histone-Deactylasen (HDACs) nennt. Davon gibt es wohl 18 verschiedene in 4 Untergruppen.

    Bei PAH ist die Klasse 1, also HDAC1 start überexprimiert.
    Ein Tierversuch mit einem HDAC1-Blocker (MGCD0103- so heißt der) hat gezeigt, dass eine Regulierung dieser HDAC1 bei PH-Ratten zur einer einem geringeren Gefäßwiderstand durch unterdrückte Proliferation führte. Die weitere Untersuchung ergab, dass eine Hochregelung des FOXO3a Transkriptionsfaktors daran beteiligt war, sowie ..in der weiteren Kette p27...
    Egal! Jedenfalls wieder ein ANsatz, der ziemlich weit "oben" ansetzt, wo man viel bewirken kann.

    Und das ist erst der Anfang der Potentiale der Epigenetik.

    (Hier nochmal mein Buchtipp: Epigenetik von Bernherd Kegel)

  6. #6
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    Genetik 4

    Die Übersetzung der Schlussfolgerungen:

    "Pathophysiologische Veränderungen die während der Entwicklung von OAH auftreten sind extrem komplex und wahrscheinlich umfassen sie viele genetische und epigenetische MEchanismen, die zu Veränderung in der Genexpression und Proliferation und zu metabolischen Veränderungen in den Zellen führen.

    Bis jetzt, waren die Versuche fragmentarisch und sie erlaubten keine Gesamtsicht auf die Krankheitsentwicklung.

    Neue High-Troughput-Techniken (hoher Durchsatz), enschließelich Genomik, Metabolomik und Proteomik können (nun) simultan an einem gegebenen Patienten durchgeführt werden, und in verschiedenen Zellen und biologischen Flüssigkeiten und könnten longitutional (über die Zeitachse) wiederholt werden, wenn die Krankheit fortschreitet.
    Solch ein Ansatz wurde für eine Person beschrieben und brachte nützliche Informationen hervor. So ein Ansatz würde von unschätzbarem Wert für das Verständis der KRankheitsevolution sein, besonders bei BMPR2-Mutationsträgern.

    Wir können außerdem erwarten, dass die nächste Generation der Sequenzierung bei ausgewählten Familien neue wichtig Gene für das Verständnis der hereditären Formen der PAH bringen wird.
    Auch, wenn die Identifikation neuer PAH-Gene nicht für einen großen Prozentsatz von Patienten relevant sein dürfte, legen aktuelle Erkenntnisse nahe, dass diese Daten das Potential haben, Licht in die Pathogenese zu bringen und neue Therapie-Targets (Ziele) zu erbringen. Gleichermaßen hat die Analyse von verbreiteten Variationen und großen, gut-charakterisierten PAH-Gruppen gezeigt, dass sie wichtige Einblicke bringen kann und die Replikation und Erweisterung dieser genom-weiten Assozaitionsstudien sollte dazu dienen, die genetische Landschaft der PAH weiter zu definieren."

  7. #7
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    http://content.onlinejacc.org/articl...icleID=1790604

    Behandlungsziele für PAH

    Eine Übersetzung der Schlussfolgerungen aus dem o.g. Paper:

    "Obwohl die vorwiegen oberservationellen Studien (beobachtenden St. ), die hier diskutiert werden keine definitive Schlussfolgerung erlauben, umfassen vernünftige Ziele einer PAH Therapie die folgenden:

    1) Modifizierte NHYA FC I oder II;
    2) Echokardiographie/CMR einer normalen oder nahezu normalen Rechtsventrikel-Größe und - Funktion
    3) Die Hämodynamischen Parameter sollen eine Normalisierung der RV-Funktion zeigen (RAP<8mmHg und CI>2,5-3l/min/m²) [RAP= Druck im rechten Vorhof, CI = Herzindex = CO (HZV) durch Körperoberfläche]
    4) 6-min Gehtest (6MWD >380-440m (was [noch] nicht aggressiv genug sein könnte)
    5) Kardiopulmonale Belastungstest (Spiro-Ergo), einschließlich Peak O2max >15ml/min/kg und EqCO2 <45l/min/l/min;
    6)normale BNP-Level

    [Anmerkung meinerseits: Diese Forderungen sind deutlich härter als die bisher z.B. in Dana Point 2008 oder in den ESC-Leitlinien genannten Forderungen für ein hinreichend gutes auskommen. Die härtere Forderung bedeutet eine frühere aggressivere Therapie, da NYHA - Klasse I bis II und auch PeakO2 15ml/min/kg vs. 11,2ml/min/kg (Dana Point) schon recht deutlich über der bisherigen Forderung liegen (siehe ESC-Leitlinien). Dito auch die normale Größe des RV. Was bedeutet das? Das kann z.B. bedeuten, dass sehr viele NYHA III Patienten, die bisher z.B. mit PDE5-Hemmer und ERA behandelt werden, evtl. doch deutlich eher auf eine Prostanoid-Therapie gesetzt werden sollten. Bzw. diese fordern, sobald es neue ESC-Leitlinien gibt. Eine bedeutende Änderung der Therapie also, gegenüber jetzt. Und das verlangt im Einzelfall auch die frühzeitige Bekämpfung des inneren Schweinehundes, diese wirklich nicht angenehmen Therapien zuzulassen (!) ]

    Patienten, die diese Ziele erreichen, egal welche spezifische Therapie oder welche Ansatz genutzt wird, scheinen eine bessere Prognose zu haben, als die, die es nicht erreichen.
    Ein aggressiverer Ansatz der Zielorientierten-Therapie könnte uns helfen, die Überlebenskurven weiter nach rechts zu schieben [sprich, das Überleben zu verbessern].

    Trotz der vielen Beobachtungen, die das Anstreben solcher Ziele unterstützen, können Patienten, die heute regelmäßig verfolgt werden deutlich hinter diesen Zielen bleiben.
    Zum Beispiel werden 60% der Funktionsklasse III Patienten und 50% der Funktionsklasse IV Patienten im REVEAL - Register nicht mit Prostanoiden behandelt, obwohl sie nicht das Ziel der Funktionsklasse I oder II erfüllen. Sowohl auf Patientenseite wie auch auf Ärzteseite gibt es da eine Zurückhaltung/Widerwillen zu dieser aggressivsten Therapieform fortzufahren, was zu den o.g. Zahlen beiträgt, so der Artikel.


    Das Überleben bei PAH hat sich in den letzten Jahren verbessert aber die Auskommen sind immer noch suboptimal. Erreichen solcher Therapieziele mit optimaler Anwendung der aktuellen Therapien und die weitere Entwicklung neuer Therapien kann das Langzeit-Auskommen der Patienten mit der früher fatalen Krankheit verbessern.



    Kurz: Die Therapieziele werden ehrgeiziger, und man geht davon aus, dass das die durchschnittliche Überlebensrate steigert. Einige Studien haben in der Vergangenheit gezeigt, dass eine frühzeitige Therapie effektiver ist, und anzustreben. Die Daten aus den PH-Registern unterstützen das nun offenbar auch. Und es wird angegangen. Das Ziel ist nicht mehr so ola ola noch am Leben, sonder zunehmend ein recht gutes Leben, denn das erlauben die NYHA-Klassen I und II durchaus. Ein RIESEN UNTERSCHIED IN MEINEN AUGEN.
    Geändert von Ralf (06.01.2014 um 18:45 Uhr)

  8. #8
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    http://content.onlinejacc.org/articl...icleID=1790596

    Neue Studien-Designs und Therapien für PAH

    Zunächst diskutiert der Artikel neue Studien-Endpunkte. Wie müssen Studien aussehen etc.
    Darauf gehe ich jetzt nicht ein. Wer mag, schaut sich das selbst im Original an.

    Im zweiten Teil geht es um neue Therapieziele (-"Targets", im Sinne von "was will ich treffen", wo schieße ich drauf).

    Therapie-Targets

    1. Vasodillatoren

    1.1 NO (Stickoxid)
    Es gibt 3 Isoformen der NO-Synthase (NO-Synthase ist das Enzym, das NO durch Abspaltung von L-Arginin erzeugt).
    Dieses Enzym (NOS) kommt in 3 Isoformen vor;

    endothelielle NO-Synthase (eNOS)
    nduzierbare NO-Synthase (iNOS)
    neuronale NO-Synthase

    In der Lunge kommen alle 3 Isoformen vor.

    eNOS und iNOS Defizite sind bei Säugetieren mit einem erhöhten basalen Tonus verbunden. (Anspannung der Gefäßwand)
    Die Gabe von NO bei PAH wird z.B. in der NO-Response-Testung eingesetzt.
    Sie wird aber auch therapeutisch, aktuell vor allem bei Neugeborenen-PH, angewandt.
    Aktuell läuft eine Studie zur Dauergabe von NO bei PAH: (NCT01431313).
    Das besondere Risiko einer Dauergabe von NO ist der Rebound-Effekt bei Unterbrechung der Versorgung.

    [Erklärung: Der Rebound-Effekt bewirkt, dass sich die Gefäße bei Unterbrechung der Versorgung (und NO verflüchtigt sich praktisch sofort) stärker zusammenziehen, als es vor der NO-Versorgung der Fall war.
    Das kann dann lebensbedrohlich sein. Das heißt die Technik muss absolut sicher sein. Allerdingsdings düfte der Mix mit anderen PAH-Medikamenten als Basisversorgung, sozusagen, diese Reboundeffekt abschwächen, was vor über 10 Jahren, als NO schonmal als Therapeutikum getestet wurde, ja nicht vorhanden war. ]


    (Nur) erwähnt wird in diesem Kapitel auch das Nitrit welches offenbar eine Rolle als Signalmolekül spielt, u.A. bei endocrinen NO-Transport, der Gefäßerweiterung, dem Schutz bei Hypoxie etc.


    1.2 Betablockler

    Übersetzung:
    "Im Gegensatz zu Linksherzinsuffizienz, wurden die Wirkungen der Betablockertherapie auf die Rechtsherzinsuffizienz nicht sorgfältig untersucht. Bedenken gegen den Gebrauch von BEtablockern bei PAH basiert vor allem auf deren Potential negative innotropische Effekte zu erzeugen, und zusätzlich sind PAH-Patienten abhängig von der Pulsfrequenz um das notwenige HZV (Pumpleistung des Herzens in L/min) aufrechtzuerhalten, und diese Wirkstoffe beeinträchtigen wahrscheinlich diesen kompensatorischen Mechanismus.

    Allerdings verwendeten viele der ursprünglichen Originalstudien Betablocker der ersten Generation, die eine stärkere bronchial und myoklardil unterdrückende Wirkungen aufwiesen, als die aktuell verfügbaren selektiveren Mittel. Ein weiteres Argument für die weitere Erforschung der BEtablocker bei PAH ist der Nachweis, dass ein chronischer adrenergischer "Overdrive" (Übersteuerung), die bei PAH vorhanden ist, zu myocardialer Depression und Herzbeeinträchtigung führen kann.

    In Tiermodellen der PH scheinen selektive Betablocker die RV-Funktion und das myokardiale Remodelling zu verbessern.
    Zum Beispiel verbesserte Carvedilol (α1/β1/β2-adrenergic receptor antagonist) die RV-Kontraktibilität und Hämodynamik im SU-5416 (sugen)/Hypoxie PAH-Ratten Modell, and Bisprolol (cardioselective β1-adrenergic receptor antagonist) verzögerte die Progression (der Krankheit) in zur Rechtsherzinsuffizienz durch Verhinderung der RV-Inflammation und eine reduzierte Fribrose im MCT-PAH-Ratten-Modell.

    Eine klinische Phase 2 - Studie zur Untersuchung der Sicherheit und wirksamkeit von Bisprolol bei PAH (NCT01246037) wurde begonnen."


    1.3 Das symphatische Nervensystem (SN) und Renin-Angiotension-Androsteron-System (RAAS)

    SN und RAAS sind bei PAH beide aktiviert aber der Wert als therapeutisches Ziel (Target) ist unklar.
    Ein zu niedriger Natriumspiegel zeigt indirekt eine AKtivierung des RAAS -Systems an und könnte als Biomarker für einen Krankheitsfortschritt dienen.
    Im Tierversuch hat ein Androsteron-Antagonist (z.B. Spironolactone, Eplerenon) den PAP und den PVR gesenkt.
    Daher gibt es jetzt eine klinische Studie dazu (NCT01712620).

    Arginin Vasopression ist bei PAH erhöht vorhanden und bewirkt u.A: Wasser-Retention und eben o.g. reduzierten Natriumspiegel.
    AKtuell wird Conivaptan, ein Vasopressin-Antagonist bei PAH klinisch untersucht: (NCT01712620).

    Zitat:
    "Katheter-geführte Ablation um das RAAS-System zu beeinflussen wird ebenfalls bei PAH erforscht. Die Pulmonalvenenablation wird genutzt um therapieresistentes Vorhofflimmern (links) zu behandeln und seit einiger Zeit wird die Ablation des symphatischen Nierennervs zur Reduktion des systemischen Blutdrucks angewandt.
    Eine Pilotstudie aus China zeigte eine deutliche Reduktion des PAH und PVR (Lungengefäßwiderstand) bei 13 PAH-Patienten nach Katheter-Denervation-der Pulmonalarterie, aber das ist bisher noch nicht durch andere Forscher bestätigt worden.


    Fortsetzung: 2.0 Remodeling
    Geändert von Ralf (06.01.2014 um 18:46 Uhr)

  9. #9
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    2. Gefäß-Remodeling

    Metabolische Veränderungen (=Stoffwechselveränderungen)

    2.1 Dichoracetat (DCA)

    Eines der Charakteristika des Gefäß-Remodelings bei PAH ist die Apoptose-Resistenz. (Apoptose = Zelltod)
    Wie bei Krebs, bewirkt ein Umschalten des Stoffelwechsels von einem anti-apoptotischen glocolytischen Metablolismus zum pro-apoptotischen oxidativen phosphorilierenden Metabolismus zu einer Regression der PAH in vielen Tiermodellen.

    Dichloracetat macht genau das, es verschiebt das Verhältnis dieser beiden o.g. Stoffwechselformen hin zum grünstigeren oxidativ/phosphorilierenden Metabolismus und stellt die Funktion der kv-Kanäle wieder her, was wiederum spannungsgesteuerte Calziumkanäle blockiert, wodurch die Ca-Konzentration im Zellplasma sinkt, und die Muskelzelle sich entspannt und die Muskelzellproliferation sinkt.

    In Kanada und England wird zur Zeit eine Phase I -Studie durchgeführt, bei der es vor allem um die Sicherheit der Anwendung und Verträglichkeit geht. Die Studie wird an 2 Zentren an PAH-Patienten der NYHA-Klasse I und II duchgeführt.
    (NCT01083524).

    [Um einen Kommentar komme ich nicht umhin: Na immerhin. (Warum wohl England? Weil dort das Gesundheitssystem staatlich ist, und der Staat es vermutlich bezahlt...) Dafür, dass DCA vor ca. 10 Jahren bereits Ratten geheilt hat, ein Trauerspiel, dass jetzt erst eine Phase 1 - Studie läuft)]


    2.2. Methabolische Veränderungen durch Ranalozin

    Eine ähnliche Wirkung wie die des DCA, kann man offenbar auch durch eine Aktivierung des sog. Randle-Zyklus erzielen.
    Dabei werden Blocker der Fettsäure-Oxidation (FAO-Blocker) eingesetzt.
    Bei Rechtsherz-Belastung ist im RV (rechten Ventrikel) die FAO erhöht.
    Die Hypothese ist, dass eine Blockade der FAO bei PAH die Rechtsherz-Hämodynamik verbessern könnte.

    Ranalaozin ein FAO-Blocker, der bereits für Angina Pectoris zugelassen ist, verbessert die Arbeit des Herzens durch Aktivierung der unter DCA genannten Glokuse-Oxidation.
    In den USA läuft gerade eine Single-Center-Pilotstudie an PAH-Patienten (NCT01757808)

    [kann man damit im Gegensatz zu DCA vielleicht Geld verdienen? Dann würde es schneller gehen...]


    2.3 Anti-inflammatorische (anti-entzündliche) Wirkstoffe

    Übersetzung: "Inflammation tritt bei PAH mit underschiedlichen Schweregraden auf, abhängig vom Subtyp (der PAH).
    Monklonale Zellen, einschließlich T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen umgeben plexiforme Läsionen in pathologischen Gewebeproben.
    Klinisch haben PAH-Patienten erhöhte Zytokin-Spiegel von Interleukin-1B, IL-6, IL-8 und der Chemokine CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES CX3CCL-1, and CXC3CL1/Fractalline."

    [Ah ja]

    2.4. Rho-Kinase-Inhibitoren

    Der Rho/Rho-Kinase-Pfad (Wirkachse) beeinflusst viele zelluläre Prozesse, u.A. Apoptose, Proliferation, Sterblichkeit, Inflammation, und Vasokonstriktion.
    Dieser Pfad scheint eine große Rolle bei PH zu spielen.
    Rho/Rho-Kinase-Inhibitoren, wie Fasudil und Y27623 unterdrücken im Tierversuch erfolgreich die Entwicklung von PAH, wenn sie VOR der Asulösung der PAH gegeben werden. Bei bereits etablierter PAH verbessern sie die Endothelfunktion, verringern die Neomuskularisierung der Pulmonalarterien und die Rechtsherzfunktion.
    Kleine Studien mit Fasudil bei PAH haben gezeigt, dass Fasudil nicht-spezifisch sowohl den pulmonalen Druck senkt, als auch den systemischen. Der systemische Blutdruckabfall gibt Anlass zu Bedenken, und muss bei der weiteren Entwicklung dieser Therapie beachtet werden.

    [Ziel ist es normalerweise, den Widerstand der Lunge selektiv zu senken, da ein systemischer Blutdruckabfall nicht erwünscht ist, da es dann andere Probleme gibt. Übrigens wirken Statine u.A. auch auf diese Achse, jedoch nicht so direkt wie Fasudil]


    2.5 Rituximab

    Rituximab ist ein Antikörper das B-Zell-Oberflächenmoleküls CD20.
    Es hat seine Wirkung bei einer Reihe von Erkrankungen mit erhöhter B-Zell-Aktivierung bewiesen (Lymphomatose, Leukämie, Autoimmunerkrankungen).
    Die mögliche Rolle von autoimmunen- und inflammatorischen Mechanismen bei PAH hat das Interesse an Rituximab bei PAH verursacht, und ganz besonders bei Autoimmun-Ursachen wie Sklerodermie.
    Die Infusion von Rituximab kann allerdings niedrigen Blutdruck verursachen, weshalb das im klinischen Studien eng überwacht werden muss.
    Aktuelle Studie: (NCT01086540).



    2.6 Vasointestinales Peptid (VIP)

    [..]
    Eine randomisierte Phase II - Studie hat leider keine signifikante Wirkung gezeigt.
    [Da es nichts Neues gibt, schreibe ich dazu jetzt mal nicht mehr, ggf. ins Original schauen, da steht auch etwas zur Wirkung}


    2.7 Thyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI)

    Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Krebs und PAH, haben die TKI in den Fokus der PAH-Therapie gerückt.


    2.7.1 Imatinib
    Prominentester Vertreter dieser Gruppe ist Imatinib.
    Auf Details brauche ich hier nicht einzugehen. Wenn die Wirkung interessiert, der schaut ins Original.

    Der Wirkstoff hatte es bis in die Phase 3 - Studie IMPRES geschafft.
    Weil es jedoch bei einigen Patienten zu starken Nebenwirkungen zusammen mit Anticoagulantien kam, wurde die weitere Entwicklung von Imaninib bei PAH gestoppt.


    Die ganze Gruppe von Wirkstoffen sei wegen der div. Wirkungen außerdem der gewüschten sehr schwierig.

    2.7.2 Sorafenib
    Sorafenib erzeugte in einer Phase1 - Studie zeigte ein paar Belastbarkeitsverbesserungen aber keine Verbesserung des HZV.

    2.7.3. Sunitinib
    Die Entwicklung von Sunitinib wurde eingestellt, nachdem in Krebsstudien eine herzschädigende Wirkung festgestellt wurde.

    2.7.4. Dasatinib hat sogar PAH bei Krebspatienten ausgelöst, die damit behandelt wurden

    Alles nicht so einfach also.


    3. Stammzellen


    Die Regeneration der Lungen-Mikro-Gefäße ist eine neue Strategie zur Wiederherstellung der Hämodynamik bei schwerer PAH.
    Evidenz in Tiermodellen der PAH hat gezeigt, dass Stammzellen die Wiederherstellung der Mikrovaskulatur, wie in systemischen Gefäßmodellen, anregen kann.
    Die Gabe von mesenchymalen Stammzellen könnte eine therapeutische Option in der PAH-Therapie werden.
    Allerdings ist die Transplantation von Stammzellen, bei allen Fortschritten in der Stammzellbiologie, nicht leicht und einige Hürden müssen gemeistert werden, wie z.B. die Vermehrung der Stammzellen außerhalb des Körpers, die geringe Liefer-Effizienz (nur <5% kommen wirklich am Ziel an und verbleiben dort..)


    3.1 Gen-Therapie

    Die Tatsache, dass das Endothelium direkt über das Blut erreicht werden kann, weil die Zellen ja die innerste Zellschicht der Gefäßwände bilden, wie auch der direkte Kontakt der Zell-Epitelzellen mit der Atemluft, erlauben diese beiden Wege der Verabreichung einer gezielten Gentherapie.
    Die Pathologie der PAH bietet etliche Ziele für eine Gentherapie an.


    3.2 Zelltherapie:

    Sowohl EPC als auch MSC wurden in präklinischen Studien als PAH-Therapie auf Basis ihrer Fühigkeit zur Reparatur und Ersatz kranker Gefäße erfolgreich getestet.
    Eine kleine klinische Studie mit endotheliellen Progenitorzellen (EPC) hat gezeigt, dass die Hämodynamik verbessert und die Belastbarkeit im 6MW verbessert werden kann.
    MSC haben gegenüber den EPC den Vorteil, dass man annimmt, dass sie immun-privilegiert sind und man so auch die Zellen eines anderen Spenders für alle Patienten vermehren könnte, ohne Abstoßungsreaktionen.
    [Das wäre die Basis für eine wirtschaftlich tragfähige industrielle Nutzung..]
    Allerdings gibt es im Gegensatz zu den EPC bisher keine humanen Studie mit MSCs.


    3.3. Genenbesserte Zelltherapie (im Sinne von Tuning)

    Das ist eine Kombination aus Gen- und Zelltherapie. Dabei werden gentechnisch veränderte EPCs oder MSCs implantiert, welche durch die Veränderung Defizite an bestimmten Proteinen ausgleichen können.

    Ein Tierversuch mit EPCs, die durch genetische Veränderung eNOS (endothelielle NO-Synthase, die NO erzeugt und bei PAH zu wenig exprimiert ist) war vielversprechend.

    Deshalb gibt es jetzt eine klinische Phase 1 - Studie mit autologen EPC-basierter eNOS - Gentherapie (PHACeT = PH und eNOS Cell THerapy Trial; (NCT00469027).


    4. Geräte

    4.1 Kardiale Resynchronisationstherapie

    Bei PAH-induzierter Rechtsherz-Insuffizienz gibt es eine Dissynchronität zwischen den Herzhälften.
    Dadurch wird der rechte Ventrikel überlastet (Überbläht sozusagen) und dadurch kann sich der linke Ventrikel nicht richtig füllen.
    In Tierversuchen und einer ersten klinischen Pilotstudie an CTEPH-Patienten mit Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass eine elektronische Synchronisation (durch einen Herzschrittmacher, der beide Seiten synchronisiert) könnte ein Herzversagen verzögert werden.


    4.2 Extracorporale Memebran-Oxigenierung (Herz-Lungen-Maschine)

    Diese Methode wird als Brücke zur Transplantation angewandt, wenn das Herz wegen der unterliegenen RV-Insuffizienz versagt.

    Die 3 am weitesten verbreiteten Geräte/Verfahren sind:

    1) Venoarterielle ECMO
    2) Venöse ECMO bei Hypercapnie (pCO2 zu hoch, z.B. bei COPD) oder Hypoxie (pO2 zu niedrig, Sauerstoffmangel)
    3) pumpenlose arterovenöse ECMO, "Novalung"

    Mit letzterer können Patienten ambulant auf die neue Lunge warten, da sie mobil ist.



    Das war's. Das sind die Optionen, die aktuell über die Standardtherapie hinaus gehen und hier Einzug gefunden haben.
    Es ist also einiges in den Pipelines. Bzw. schon in ersten klinischen Studien.

    Die angegebenen Nummern (NCT.....) findet ihr unter www.clinicaltrials.gov, der Datenbank für klinische Studien in den USA, wo aber auch weltweite Studien registriert werden. Dort einfach als Suchbegriff verwenden.
    Geändert von Ralf (05.01.2014 um 22:12 Uhr)

  10. #10
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    Die Rechtsherz-Anpassung an die PAH

    ..to be continued


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