Die Behandlung mit Nintanib senkte den Lungenblutdruck in einem Rattenmodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie, indem sie verhindert, dass Zellen von Blutgefäßwänden ihre Identität ändern, und indem sie verhindert, dass glatte Muskelzellen übermäßig wachsen, hat eine Studie ergeben.

Die Studie "Nintedanib verbessert die experimentelle pulmonale arterielle Hypertonie durch Hemmung des endothelialen mesenchymalen Übergangs und der Proliferation glatter Muskelzellen" wurde in der Zeitschrift PLOS One veröffentlicht.

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine Verengung der Arterien in der Lunge verursacht wird und zu Bluthochdruck führt. Dieser Prozess beinhaltet die Umgestaltung der großen Blutgefäße in der Lunge, die von mehreren Signalkaskaden angetrieben wird, darunter dem Platelet-derived Growth Factor (PDGF) und dem Fibroblasten Growth Factor (FGF).

"Zusätzlich wurde vorgeschlagen, dass der endotheliale mesenchymale Übergang (EndMT) zum Fortschreiten von .... Läsionen in den Lungenarterien beiträgt, was eine charakteristische Gefäßabnormalität bei PAH ist", schrieben die Forscher.

Endothelzellen bilden die Auskleidung von Blutgefäßen; und EndMT bezieht sich auf den Prozess, durch den sich die genetischen und molekularen Signaturen einer Endothelzelle in die einer mesenchymalen Zelle ändern.

Nintedanib ist eine zugelassene anti-fibrotische Therapie (ein Medikament zur Reduzierung der Narbenbildung im Lungengewebe), die von Boehringer Ingelheim als Ofev zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) vermarktet wird. Das Medikament stört die PDGF- und FGF-Signalwege, die bei IPF-Patienten als überaktiv bekannt sind.

"Obwohl die positiven Auswirkungen von Nintanib bei der idiopathischen Lungenfibrose des Menschen nachgewiesen wurden, ist seine Wirksamkeit bei PAH noch unklar", schrieben die Forscher.

Um das therapeutische Potenzial von Nintanib bei PAH zu erforschen, führte eine Gruppe von Forschern der Juntendo University in Tokio, Japan, eine Reihe von Experimenten durch, um die Wirkung des Medikaments in menschlichen Endothelzellen und in glatten Muskelzellen aus Lungenblutgefäßen zu bestimmen, die in einer Laborschale und in einem Rattenmodell von PAH kultiviert wurden.

In vitro-Experimente an menschlichen Zellen, die in einer Laborschale kultiviert wurden, zeigten, dass die Behandlung mit Nintanib die künstlich induzierte Endothelzellen daran hinderte, sich der EndMT zu unterziehen - ihr typisches "Kopfsteinpflaster"-Aussehen änderte sich nicht in eine für mesenchymale Zellen typische "spindelförmige" Morphologie.

Darüber hinaus reduzierte Nintanib den Gehalt an mesenchymalen Markern in Endothelzellen, die zur EndMT stimuliert worden waren, aber es hatte keinen Einfluss auf den Expressionsgrad der Endothel-Marker. Die Therapie reduzierte auch die Proliferation (Wachstum) von glatten Muskelzellen aus Lungenarterien, die mit einer Kombination von Wachstumsfaktoren behandelt wurden.

Anschließend bewerteten die Forscher die Auswirkungen von Nintedanib in einem Rattenmodell der induzierten PAH. Um den Ausbruch der Krankheit auszulösen, wurden die Tiere mit Sugen5416 behandelt und einer chronischen Hypoxie (Sauerstoffmangel) ausgesetzt. Die Tiere wurden dann mit Nintanib behandelt.

Wie erwartet entwickelten Ratten mit PAH Läsionen in ihren Lungenarterien, die positiv auf die Phosphorylierung der PDGF- und FGF-Rezeptoren wirkten (eine chemische Modifikation, die anzeigt, dass beide Signalkaskaden aktiv sind).

Bei Tieren, die mit Nintanib behandelt wurden, blieben beide Rezeptoren jedoch unphosphoryliert. Dies wiederum führte zu deutlich weniger Läsionen und einer geringeren Verdickung und Umgestaltung der Lungenarterien, was zu einer erheblichen Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik führte - wie der Kreislauf des Körpers für einen konstanten Blutfluss und Druck zu den Blutgefäßen in der Lunge sorgt.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass Tiere, die mit Nintanib behandelt wurden, eine geringere Expression von Twist1 hatten, einem Protein, das die Expression anderer Gene reguliert, die an der EndMT beteiligt sind. Dieses Ergebnis stimmte mit ihren bisherigen Ergebnissen in menschlichen Endothelzellen überein, die in einer Laborschale kultiviert wurden.

Basierend auf diesen Ergebnissen kam das Team zu dem Schluss, dass Nintanib positive Effekte "für PAH in vitro und in vivo" hat, und schlug vor, dass "eine erweiterte Indikation von Nintanib zur Behandlung von PAH von Vorteil wäre, da Nintanib bereits für die Behandlung anderer menschlicher Krankheiten mit guter Verträglichkeit zugelassen ist".

"Obwohl weitere Untersuchungen notwendig sind, deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass Nintanib eine neuartige zusätzliche Option für die Behandlung von menschlicher PAH mit einer antivaskulären Remodellierungswirkung sein kann", sagten die Forscher.
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