Ein winziges RNA-Molekül, bekannt als microRNA-410 (miR-410), verlangsamt die Proliferation von Endothelzellen in der Lunge und erleichtert den Umbau von Lungengefäßen in einem Mausmodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH).

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Erhöhung des miR-410-Spiegels in der Lunge eine Möglichkeit bieten könnte, Menschen mit dieser Krankheit zu behandeln, berichten Forscher.

Die Studie "MicroRNA410 Inhibits Pulmonary Vascular Remodeling via Regulation of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase" wurde in der Zeitschrift Nature Scientific Reports veröffentlicht.

Nicotinamid Phosphoribosyltransferase (NAMPT) ist ein Protein mit proinflammatorischer Aktivität außerhalb der Zellen und enzymatischer Aktivität innerhalb der Zellen. Überdurchschnittlich hohe NAMPT-Werte in pulmonalen Arterienendothelzellen (PAECs) - die das Innere von Blutgefäßen auskleiden - sind mit PAH-Progression und Gefäßumbau in der Lunge verbunden. Obwohl es unklar ist, wie erhöhte NAMPT-Werte PAH verschlimmern, kann die Unterdrückung dieses Enzyms ein Behandlungsansatz sein.

miRs werden in wissenschaftlichen Studien zunehmend mit Herz- und Gefäßerkrankungen, einschließlich PAH, in Verbindung gebracht.

Forscher der University of Illinois in Chicago, der University of Maryland School of Medicine und der Indiana University untersuchten, ob miRs helfen könnten, das NAMPT-Niveau zu regulieren und so die Verbreitung, Migration und den Tod von PAECs zu modulieren.

Das Team verwendete computergestützte Methoden, um miRs zu finden, die auf eine bestimmte Region der genetischen Kodierungssequenz von NAMPT abzielen. Sie fanden fünf verschiedene miRs, von denen miR-410 die höchste Wahrscheinlichkeit hatte, zielspezifisch zu sein. Frühere Forschungen haben dieses kleine RNA-Molekül mit der Zellproliferation und dem Überleben in Verbindung gebracht.

Laborversuche mit humanen PAECs, bei denen miR-410 überproduziert und unterdrückt wurde, bestätigten, dass dieses spezielle miR effektiv gegen NAMPT gerichtet sein könnte. Erhöhte Konzentrationen von miR-410 führten zu einer Steigerung der NAMPT-Produktion, während die Hemmung von miR-410 den gegenteiligen Effekt hatte.

Nach weiteren Analysen fand das Team auch heraus, dass das Vorhandensein von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) - bekannt dafür, dass er die Proliferation von Endothelzellen induziert und PAH-Krankheitsprozesse antreibt - mit niedrigeren miR-410-Werten und höheren RNA- und Protein-Werten von NAMPT verbunden ist.

Nachfolgende Analysen mit kleinen Molekülen, die miR-410 in PAECs nachahmen oder unterdrücken, bestätigten die bisherigen Ergebnisse, wobei NAMPT eine miR-410-abhängige Reaktion zeigte.

Hohe Konzentrationen der miR-410-Mimik verhindern die basale und VEGF-induzierte Proliferation und Migration von humanen PAECs (hPAECs), während erhöhte Konzentrationen von miR-410-Inhibitoren beide Prozesse unterstützten. Die Daten zeigten auch, dass die Überproduktion von miR-410 zum dosisabhängigen Tod menschlicher PAECs führte, im Gegensatz zu NAMPT, das bekanntermaßen das hPAEC-Überleben unterstützt.

Die Aussetzung von Mäusen gegenüber sauerstoffarmem Sauerstoff senkte den miR-410-Spiegel in der Lunge am siebten Tag signifikant, aber an den Tagen 14 und 28 kehrten sie zu früheren (Basis-)Werten zurück. Während der gleichen 28 Tage mit niedrigem Sauerstoffgehalt verhielt sich NAMPT entgegengesetzt, mit einem Anstieg und einer anschließenden Reduzierung.

Die Verabreichung von miR-410-Mimik an diese Tiere führte zu einer signifikanten Verminderung des rechtsventrikulären systolischen Drucks, verhinderte die rechtsventrikuläre Hypertrophie (Vergrößerung) und den Umbau des Lungengefäßsystems im Vergleich zu Placebo-behandelten Mäusen. miR-410-Mimik senkte auch den NAMPT-Spiegel in der Lunge, während die Mäuse unter wenig Sauerstoff standen.

Keiner dieser beiden Effekte wurde bei Mäusen mit normalem Sauerstoffgehalt beobachtet. Aber der Proteinspiegel von NAMPT war niedriger als in Lungenendothelzellen unter Hypoxie und normalen Sauerstoffbedingungen.

"Unsere Ergebnisse beschreiben eine neuartige Rolle für miR-410 bei der Kontrolle der Proliferation, Apoptose und Migration von hPAECs und bei der Beeinflussung des pulmonalen Gefäßumbaus durch Regulation der NAMPT-Expression", schrieben die Forscher. "Die Überexpression von miR-410 im Lungenkreislauf kann bei PA eine therapeutische Wirkung haben.

Das Team warnte jedoch davor, dass Studien mit Proben von Patienten mit PAH und Tiermodellen schwerer Krankheiten erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen...."
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