Eine Erhöhung des Rezeptors Nur77 in Zellen, die die Blutgefäße von Patienten mit Lungenhochdruck (PH) auskleiden, kann helfen, das Fortschreiten der Erkrankung zu stoppen, indem sie die Signalisierung des BMPR2-Gens verbessert, das oft bei PH mutiert ist, wie eine Studie nahelegt.

Die Studie "6-Mercaptopurin, ein Agonist von Nur77, reduziert das Fortschreiten der pulmonalen Hypertonie durch Verbesserung der BMP-Signalisierung" wurde im European Respiratory Journal veröffentlicht.

Mutationen im BMPR2-Gen, das Anweisungen für die Produktion eines Proteins namens bone morphogenetic protein receptor type 2 liefert, wurden zuvor als ein wichtiges genetisches Ereignis identifiziert, das bei 80% der Patienten mit erblicher pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und bei 30% der Patienten mit nicht-erblicher PAH (genannt idiopathische PAH) gefunden wurde. Diese Mutationen verursachen Beeinträchtigungen im BMP-Signalweg, was zu einem vaskulären Umbau führt, der die Krankheit charakterisiert.

Die molekularen Mechanismen, die der Deregulierung von BMP zugrunde liegen, sind jedoch noch wenig bekannt.

In der Studie untersuchten Forscher des Leiden University Medical Center der Niederlande die Rolle von Nur77 bei PAH.

"Nur77 ist ein Schlüsselregulator für Proliferation und Entzündung in Gefäßzellen, aber seine Rolle bei der beeinträchtigten BMP-Signalisierung und dem Gefäßumbau bei PAH ist unbekannt", sagten die Forscher.

Es wurde zuvor gezeigt, dass Nur77 die Freisetzung von proinflammatorischen Signalmolekülen (Zytokinen) abschwächt und das Wachstum von Nur77 den experimentellen PH-Wert bei Mäusen verbessert.

Das Team ging daher davon aus, dass die Aktivierung von Nur77 "die PAH verbessern würde, indem sie die Dysfunktion der Endothelzellen und den Gefäßumbau hemmt".

Zuerst bestätigten die Forscher, dass die Werte von Nur77 in mikrovaskulären Endothelzellen (mvECs) - die die Blutgefäße auskleiden - aus der Lunge von Patienten mit erblicher und idiopathischer PAH im Vergleich zu gesunden Kontrollen gesenkt wurden. Darüber hinaus waren niedrige Werte von Nur77 mit einer erhöhten Expression von proinflammatorischen Zytokinen verbunden.

Eine moderate, aber signifikante Erhöhung der Aktivität des Nur77-Gens führte zu einer Erhöhung der Konzentration von BMPR2 und anderen BMP-verknüpften Proteinen. Außerdem sahen die Forscher, dass die zunehmende Nur77-Aktivität die Proliferation und Entzündung von mvECs sowohl in Kontroll- als auch in PAH-Proben senkte.

Die Forscher testeten dann zwei Agonisten - chemische Substanzen, die einen Signalweg stimulieren - von Nur77, genannt Cytosporon B (CsnB) und 6-Mercaptopurin (6-MP). Beide erhöhten die Aktivität von Nur77 in PAH mvECs. Am wichtigsten ist, dass die Behandlung mit beiden Agonisten die Proliferation von mvECs verringerte.

Anschließend testeten sie die Wirkung eines der Agonisten, 6-MP, an Mäusen, die zur Entwicklung von PAH angeregt worden waren. Die Behandlung mit 6-MP in einer Dosis von 7,5 mg/kg/Tag verringerte signifikant den rechtsventrikulären systolischen Druck (RVSP) - ein Maß für den Druck in der Arterie, der die Lunge mit Blut versorgt (Lungenarterie) - verbesserte die Funktion der rechten Herzkammer (RV, untere Kammer) und reduzierte die RV-Hypertrophie (Überwachstum). Die Behandlung unterdrückte auch den Umbau des Lungengefäßsystems.

Das Team stellte fest, dass die positive Wirkung von 6-MP mit der Rettung der Nur77-Aktivität und der BMP-Signalisierung verbunden war.

Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass eine verminderte "Nur77 in der pulmonalen Gefäßversorgung an der Pathogenese der PAH beteiligt ist und dass die Aktivierung von Nur77 durch 6-MP eine neuartige therapeutische Option sein könnte, um die abnormalen Gefäßumbau und RV-Hypertrophie bei PAH", schloss das Team.
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