pulmonale hypertonie (ph) e.v.
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Thema: HHT (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie) alias Morbus Rendu Osler Weber

  1. #1
    Ralf ist offline Erfahrener Benutzer ****
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    Standard HHT (hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie) alias Morbus Rendu Osler Weber

    Zitat Zitat von card Beitrag anzeigen
    das mit hht fand ich schon bemerkenswert, mit solch einer hohen zahl habe ich nicht gerechnet.
    @card: Ich hab da mal gleich einen eigenen Thread draus gemacht
    @ alle: Was HHT alias Morbus Osler ist, findet ihr z.B. auf http://www.morbus-osler.de oder auf Wikipedia. (http://de.wikipedia.org/wiki/Morbus_Osler)

    @card und alle, die es interessiert:
    Ja, HHT ist sehr häufig verglichen mit HPAH durch BMPR2, schwankt aber je nach Land zwischen ca. 1:5000 und 1:10000.
    HHT ist deshalb so häufig, weil die durchschnittliche Lebenserwartung von HHT-Patienten nicht wesentlich reduziert ist. Sie liegt ein paar Jahre unter der Normalbevölkerung.
    Dadurch können sich HHT - Patienten (meistens) normal vermehren und auch noch Großeltern werden...(und so die Kinder nicht gleich vom Kinderkriegen abhalten..)
    Leider gibt es bei HHT aber eben auch sehr schwere Verläufe bis frühkindlich fatale. Das betrifft aber nur eine Minderheit.

    In UK hatten sie jetzt 1:9400 ermittelt, in D sind es aus der Erinnerung ca. 1:8000.

    Diese 1:8000 verteilen sich dann auf aktuell 4 bekannte Gene.

    2 davon wurden ganz klar mit HPAH assoziiert; ALK1 alias ACVRL1 und ENG (Endoglin).
    Wenn du dir irgendwann mal ansiehst, wie die 3 Rezeptoren BMPR2, ALK1 und ENG interagieren, ist eigentlich klar, dass diese Krankheiten trotz unterschiedlicher Krankheitsbilder doch einen ordentlichen Überschneidungsbereich haben. HHT2 (durch ALK1) und HHT1 (ENG) sind etwas gleich häufig und stellen die Mehrheit bei HHT dar. Weitere bekante Mutationen betreffen z.B. das Smad4-Gen (HHT4) und ein Gen, das HHT3 genannt wird.

    Smad? Da klingelt doch was.
    Genau, durch Smads (u.A.) werden die Signale der Rezeptoren in Richtung Zellkern/DNA vermittelt. Sie sind also "Down_Stream" von BMPR2, ALK1, ENG..
    Bei ALK1 sind vor allen die Smads 1,5,8 involviert, sowie BMP-9. Diese Smads spielen auch bei der Signalvermittlung vom BMPR2 eine Rolle...

    Und ALK1 beeinflusst auch das Endothelium und auch den BMPR2-Rezeptor (hab vergessen wie, wahrscheinlich auch die Aktivität oder Signalvermittlung) (http://www.plosone.org/article/info%...l.pone.0063138)

    Obwohl der Formenkreis der Symptome bei ALK1 und ENG sehr ähnlich ist, sind die Häufigkeiten der jeweiligen Organbeteiligungen bzw. der Orte, wo sich sog. AVMs (arterovenöse Malformationen = Shunts aus Gefäßen mit sehr dünner Wandstärke, die Arterien mit Venen mit großen Querschnitt verbinden) unterschiedlich häufig.

    ALK1 ist besonders bei HPAH im Kindesalter nicht so selten die Ursache. AUch bei Erwachsenen HPAH kommen ALK1-Mutationen vor (10%ca.)
    Hier ein aktueller Artikel von Prof. Grünig et. Al. : http://respiratory-research.com/content/14/1/3

    Es gibt eine Studie zu HHT, die besagt, dass ca. 20% der HHT-Patienten auch eine PH entwickeln, die meist aber eher mild ist.
    Bei einigen ist sie aber eben auch schwer und steht der HPAH (durch BMPR2) in der Schwere in nichts nach.

    Bei HHT gibt es mehre Mechanismen, die zu schwerer PAH führen können:

    1. und das ist der größte Teil: Durch großvolumige Shunts (AVMs) in Leber oder Lunge kommt es zu einem erhöhten HZV, das dann in der Lunge Proliferaiton bewirkt etc.
    2. ähnlich kann es zu Fehlmündungen in der Leber kommen, die dann wie bei portopulmonaler PH aussehen können, oder eben auch über den Fluss PAH auslösen.
    3. Es kann druch Eisenmenger-Reaktion (bei großen Lungen-AVMs oder Fehlmündungen der Gefäße) kommen.
    4. Durch HHT gibt es auch eine erhöhte Gerinnungsneigung des Blutes über Faktor 8 (Van Willebrand..), daher kann HHT auch CTEPH auslösen.
    (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19790036) - Arbeit von Dr. Reichenberger et Al., Uni Gießen

    Das sind alles mehr oder weniger sekundäre Folgen von HHT. Diese kann man z.T. durch Verschluss der Shunts etc. behandeln, wenn es nicht zu spät ist.
    (ENG macht bei ca. 30-40% der HHT-Patienten mit ENG-MUtaiton (müsste die genauen Zahlen nachsehen) AVMs in der Lunge.
    ALK1 betrifft eher die Leber. Aber es gibt auch Lungen_AVMs bei ALK1 wie auch Leber-AVMs bei ENG.

    Leber-AVMs kommen bei bis zu 85% der Osler-Patienten vor, sind aber nur zu ca.8-10% symptomatisch.
    (http://www.youtube.com/watch?v=9Pdm5oK22l8)

    (AVMs können auch im Gehirn und allen anderen Organen sein!!!)

    Aber es gibt auch eine primäre:
    5. Es gibt aber auch eine recht seltene Art primäre PH, die sehr sehr ähnlich zur HPAH und IPAH bei BMPR2-Mutation ist.
    Diese gibt es praktisch nur dann, wenn auf dem ALK1-Gen eine Mutation in Axon 10 auftritt.
    Das ist der Genabschnitt, der codiert, wie der ALK1-Rezeptor auf der Innenseite (zum Zellplasma hin) aufgebaut ist.

    Diese Form der PAH, ist - nichtinvasiv - kaum von HPAH durch BMPR2 zu unterscheiden.
    Allerdings ggf. durch Brochoskopie, die man meiner Meinung nach bei HHT besser nicht zulassen sollte (wg. Blutungsgefahr)
    Oder eben genetisch.

    Es gibt aber einen großen Unterschied zur BMPR2-PAH:
    Es gab mal einen Bericht, wonach bei ALK1-PAH die Gefäße nur nach außen wachsen (sprich mehr Muskelzellen ansiedeln), aber eben meist nicht nach innen (wo die Endothelzellen sitzen und bei BMPR2-PAH eben auch sog. plexiforme Läsionen bilden können). (Wenn die PAH aber erst mal so richtig da ist,kann natürlich auch ein Prozess wie bei jeder sekundären PH oder CTEPH dazu kommen.

    Allerdings spielt ALK1 eine Rolle beim Sprossen neuer Gefäße. Dieser Prozess beginnt im Endothelium. Da stülpt sich dann ein neuer "Schössling" raus, der dann später zu einem ganzen Gefäße ausgebaut wird. (Vereinfacht gesprochen). ALK1 unterdrückt dieses Sprießen neuer Gefäße bei Erwachsenen (klar, da ist das Gefäßnetz ja fertig - außer, es gibt eine Wunde). Durch die Mutation (bei der wie bei BMPR2- eine Häfte des Gens ausfällt) werden weniger ALK1-Rezeptoren gebildet und damit kann das Gefäßwachstum eben nicht immer unterdrückt werden. Aktuell gibt es Spekulationen, dass an den Orten AVMs entstehen, bei denen praktisch durch Umwelteinflüsse, Epigenetik, lokale Verschiebungen der Biochemie o.ä. die verbleibende gesunde Hälfte auch auch ausfällt..(weil ja die meisten Gefäße eben keine AVMs bilden und da offenbar 1/2 Gen reicht). Andere Berichte deuten eher darauf hin, dass es reicht, wenn eine Hälfte ausfällt. Wie bei BMPR2 sind beidseitige Mutationen (homozygot) nicht lebensfähig und sterben schon als Embryo.
    Aktuell gibt es außer einem gerinnungsfördernden Mittel kein zugelassenes Medikament für HHT.
    Aber 2 heiße Kandidaten, dei off-label eingesetzt werden: Contergan (Thalidomid) und Bevacizumab (Avastin), ein Antikörper der bei Grünem Star eingesetzt wird.
    Thalidomid unterdruckt VEGF- (vascular endthelial grwoth factor). Bevacizumab glaub ich auch, müsste ich aber nachsehen.

    DIAGNOSTIK:

    HHT wird durch die 4 sog. Curaçao-Kriterien diagnostiziert - oder gentechnisch.

    1. Nasenbluten
    2. Teleangiektasen
    3. familiäre Häufung
    4. Organbeteiligung

    Wiki: http://de.wikipedia.org/wiki/Morbus_Osler

    PH könnte man übrigens bei diesen Kriterien als "Organbeteiligung" betrachten, ein Kriterium hätte man mit PH also immer schon. (wenn auch eigentlich erst, wenn AVMs nachgewiesen wurden).
    Mit (häufigem und z.T. heftigem) Nasenbluten, das nicht durch andere Ursachen (Sauerstoff reizt Nase, Bluthochdruck etc.) verursacht wird, sind es schon 2.

    Bei nur einem Kriterium ist HHT unwahrscheinlich
    Bei 2 erfüllten Kriterien ist HHT möglich.
    Bei 3 gilt die Diagnose als sicher. (Sie ist es dann zu 97% ca.)
    Bei 4 praktisch zu 100%

    Hauptsymptom bei HHT, ist Nasenbluten. Das setzt meist mit der Pubertät ein, kann aber auch früher oder später einsetzen - und wird mit dem Alter heftiger und betrifft mehr Patienten.
    Es nimmt so pro Lebensjahrzehnt mit 10% zu, zuvor hatten es aber eben schon viele in der Jugend. Mit ca. 70 (aus der Erinnerung) sind dann 90% betroffen).
    (Also ggf. Omas und Opas nach Nasenbluten fragen und ggf. nach roten Punkten ausschau halten (siehe Teleangiektasien:

    HHT kann überall im Körper zuschlagen und das macht die Diagnostik zu einem multidisziplinären Ansatz, der deutlich weiter reicht, als bei PAH, die sich doch sehr in der Lunge abspielt. (Auch wenn man inzwischen von einer systemischen Erkrankung spricht, die sich nur in der Lunge am deutlichsten manifestiert (äußert) ).

    Wer sich in den sog. Curacao-Kriterien wiederfindet und vermutet,dass er auch HHT haben könnte, sollte mal einen osler-erfahrenden guten HNO nach Zeichen von HHT suchen lassen; in Nase und Mund. Bei Kindern muss es aber nicht immer schon Zeichen geben. Wenn man aber Nasenbluten hat, sollten sich Teleangiektasien in der Nase finden lassen, sofern es HHT ist.

    Teleangiektasien sind kleine rote Punkte auf der Haut (bei PH wegen der schlechteren Sauerstofflage auch oft blaue Punkte ;-))
    Diese zeichnen sich dadurch aus, dass sie verschwinden, wenn man mit dem Rand eines Glases drauf drückt. (Das Blut wird aus dem Gefäßknäuel gedrückt). Wenn man loslässt, schießt das Blut wieder rein. (Kinder müssen aber keine Teleangiektasien sicht bar haben) Meistens treten die TAs zuwerst an Lippen, Mund, in der Nase auf, oder an den Fingern.
    Teleangiektasien können aber auch bei anderen Krankheiten - wie auch bei Sklerodermie oder auch Alkoholmissbrauch (und div. andere) auftreten, sie müssen nicht durch HHT bedingt sein!

    Falls sich der Verdacht auf HHT erhärtet, sollte man die weitere HHT-Diagnostik machen lassen, denn ersten könnte sich eine Ursache für die PH finden lassen (falls es sekundär ist) und es können eben auch ggf. andere ernste Erkrankungen frühzeitig entdeckt und ggf. embolisiert werden. Für HHT werden gerade auch HHT-Zentren gebildet. Das ist aber schwerer als bei PH, da dort praktisch ganz viele Disziplinen involviert sind (HNO, Kardiologe, Pneumologe, Enterologe, Neurologe, Radiologe, Dermatologe, Hepatologe,...)
    Mehr Infos gibt es im Selbsthilfeverein für Morbus Osler.

    Die Genetik für HHT ist an der Uni Göttingen angesiedelt.

    :-)

    R

  2. #2
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    Hier gibt es einige gute Videovorträge der HHT-Tagungen des Morbus-Osler-Selbsthilfevereins.
    Die Referenten haben vor der Kamera noch mal ihren Vortrag gut verständlich zusammengefasst:

    http://www.youtube.com/results?searc...be.73t0d-zEfHk

    LG Ralf

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